Победа над старением: шаг первый

На сегодняшний день мы имеем довольно печальную ситуацию: практически ни одна интервенция на мышах не увеличила продолжительность жизни (ПЖ) существенно дольше чем простое ограничение калорийности питания, известное с начала прошлого века… Более того, из известных генов, манипуляции с которыми продлевают жизнь мышам, лишь только два предположительно замедляют популяционное (демографическое) старение да и то крайне незначительно… Так уж получается, что единственный организм, старением которого мы научились управлять — это крохотный червячок-нематода C. elegans. Именно благодаря замедлению старения ученым удалось продлить максимальную ПЖ нематод-мутантов раз в 10 (~900%), в то время как рекордная ПЖ мышей-мутантов больше лишь примерно на 25% (5 лет против 4)…В своей лекции про математику старения я подробно объясняю почему воздействие на скорость старения — самая выгодная стратегия увеличения ПЖ. И даже эти скромные проценты могут еще сильнее уменьшиться при переносе с грызунов на человека, так как уже, например, на приматах эффекты ограничения калорийности противоречивы: одно исследование не показало эффекта на ПЖ, а в другом эффект хоть и был, но макаки из контрольной группы питались нездоровой пищей.

Ученые упорно пытаются искать гены, управляющие процессом старения (и не находят их, потому что генов, значимо управляющих скоростью старения у млекопитающих не выявлено). Теперь взоры с замиранием сердца направлены в сторону эпигенетики. На подходе еще более свежие гипотезы вроде нарушения сплайсинга мРНК. При этом ученые упорно игнорируют вероятную причину старения, которая известна с 40-ых годов прошлого века… И речь идет о поперечных сшивках и аддуктах долгоживущих белков внеклеточного матрикса. Нет, не то чтобы они эту тему совсем игнорируют: какое-то вялое стыдливое обсуждение идет, но вот даже включить гликирование в список ключевых признаков старения светила геронтологии то ли побоялись, то ли постеснялись, то ли попросту забыли… Зато мы с профессором Москалевым исправили это недоразумение спустя 7 лет после выхода в свет и набравшего за это время более шести тысяч цитирований обзора ключевых признаков старения. Но я твердо уверен в том, что порча долгоживущих белков матрикса не просто является одним из ключевых признаков старения, а тем пусковым механизмом, который дает начало практически всем другим hallmarks of aging. Не хочу повторяться здесь, но об этом можно подробнее почитать и в нашей вышеупомянутой работе с Алексеем Москалевым, и в интервью для lifespan.io (русскоязычная версия), и в постах на фейсбуке (тут и тут), но самое популярное и простое изложение вы можете найти в двух моих статьях на medium:

Важно понимать, что даже если вдруг сшивки межклеточного матрикса не являются той самой первопричиной старения, то они все равно ограничивают нашу продолжительность жизни, поскольку сшивки приводят к резистентности матрикса к растворению ферментами-коллагеназами, а этого достаточно для запуска старения. То есть даже устранив все возможные причины кроме сшивок мы не сможем существенно омолодить организм!

“И что, — скажет любопытный читатель, — неужели никто не разрабатывает средство против такого важного механизма старения!?”. Ну почему же никто, есть одна (!!!) коммерческая компания под названием Revel, которая разрабатывает фермент, способный расщепить глюкосепан (это тип сшивок, который считается наиболее распространенным в человеческом организме). Всего лишь одна компания работает над решением чрезвычайно сложной проблемы. Как вы думаете, высоки ли шансы, что у одной-единственной компании получится создать препарат, который сможет расщеплять сшивки? Я думаю, что эти шансы ничтожны и вот почему:

Автор иллюстрации — John D. Furber

Sugar is a small molecule, able to fit in narrow spaces between collagen strands. When it crosslinks them, they are drawn even more tightly together, hardening and stiffening the collagen. Enzymes are much larger molecules than sugars. Some digestive enzymes can chew into the collagen from the outside, but any crosslink-breaking enzyme is physically restricted from access to its target

Бессильно в поиске средства от сшивок и крайне популярное нынче машинное обучение и нейросети в частности. Бессильно оно потому, что для обучения моделей (например, нейросетей) необходимы позитивные примеры, то есть вещества, способные расщепить сшивки. На основании сходства с позитивными примерами современные генеративные нейросети способны “конструировать” новые молекулы с похожими свойствами. Однако поскольку расщепителей сшивок практически нет, то и базировать свои предсказания нейросетям не на чем. И что же можно сделать с учетом вышесказанного?

Я предлагаю простое хотя и топорное решение — скрининг. Причем скрининг может быть как виртуальным (in silico), так и в пробирке (in vitro). Рассмотрим первый вариант: существует проект Rosetta@home, который использует компьютерные мощности добровольцев со всего мира для предсказания структуры белка и белок-белковых взаимодействий. Если бы хемоинформатикам удалось точными или приближенными методами просчитать взаимодействие малой молекулы и сшивки (а именно, может ли молекула расщепить сшивку), то мы могли запустить такой расчет для тысяч химических соединений на миллионах компьютеров по всему земному шару, благо платформа уже имеется! Однако далеко не факт, что точно просчитать взаимодействие малой молекулы и сшивки возможно…

Второй вариант — это скрининг тысяч реальных химических соединений в пробирке. Но как его осуществить? Поскольку мы достоверно не знаем распределение сшивок, то необходимо использовать реальные образцы матрикса, полученные, например, из тканей трупов пожилых людей, а об эффективности расщепителя сшивок можно судить по времени растворения образца протеолитическим ферментом — коллагеназой. Если вещество разрушают сшивки, то это облегчает коллагеназам работу и поэтому время расщепления коллагена уменьшается. И обратное, скорее всего, тоже верно. Весь процесс мне видится таким образом:

Конечно, получится так, что разные вещества будут протестированы на образцах тканей разных доноров разного возраста. Но это не является принципиальным барьером для их сравнения между собой ведь мы можем нормировать образцы на контроль и сравнивать их друг с другом (поскольку там линейная зависимость времени растворения с возрастом). Пример: контроль_1 – 2 часа, вещество_1 – 1 час, контроль_2 – 3 часа, вещество_2 – 1 час. Кажется, что оба вещества-кандидата одинаково улучшили растворимость белков матрикса, но на самом деле, вещество_2 лучше, поскольку матрикс второго донора был сильнее сшит и коллагеназам потребовалось в полтора раза больше времени на его расщепление в контрольном образце. После нормировки получим: вещество_1 – 1/2 времени контроля, а вещество_2 – 1/3 времени контроля. Более того, полученные нормированные значения можно использовать для обучения генеративных нейросетей и иных моделей машинного обучения, которые, возможно, помогут найти новые молекулы, способные разрушать неферментативные сшивки.

Работал в НИИ Антимикробной химиотерапии. Сейчас инженер систем машинного обучения. Ученый-биогеронтолог, специализирующийся на биостатистике и анализе данных

Работал в НИИ Антимикробной химиотерапии. Сейчас инженер систем машинного обучения. Ученый-биогеронтолог, специализирующийся на биостатистике и анализе данных